天命四年（1619年）正月，努尔哈赤又亲率大军进攻叶赫部，得到二十多个寨子。听说有明朝的军队来了，这才回去。明朝的杨镐派遣使者去后金商议罢兵，努尔哈赤回覆书信拒绝。二月，明抵达辽东的援军8万余人，加上叶赫兵一部、朝鲜军队1万多人，共约10万，号称20万（一说47万）。明神宗一再催促杨镐发起进攻。于是杨镐坐镇沈阳，命兵分四路围剿后金。
努尔哈赤在攻破抚顺、清河之后，鉴于同明军交战路途遥远，需要在与明辽东都司交界处设一前进基地，以备牧马歇兵，于是在吉林崖（今辽宁抚顺市东）筑城屯兵，加强防御设施，派兵守卫，以扼制明军西来之路。
四路明军出动之前，作战企图即为后金侦知。努尔哈赤探知明军行动后，认为明军南北二路道路险阻，路途遥远，不能即至，宜先败其中路之兵，于是决定采取“凭你几路来，我只一路去”的集中兵力、逐路击破的作战方针，将10万兵力集结于都城附近，准备迎战。
二月二十九日，后金军发现明朝刘綎军先头部队自宽甸北上，杜松率领明军主力已出抚顺关东进，但进展过速，孤立突出。努尔哈赤接到奏报以后，决定以原在赫图阿拉南驻防的500兵马迟滞刘綎，乘其他几路明军进展迟缓之机，集中八旗兵力，迎击杜松军。三月初一，杜松军突出冒进，已进至萨尔浒（今辽宁抚顺东大伙房水库附近），分兵为二，以主力驻萨尔浒附近，自率万人进攻吉林崖。努尔哈赤看到杜松军孤军深入，兵力分散，一面派兵增援吉林崖，一面亲率六旗兵4万5千人进攻萨尔浒的杜松军。次日，两军交战，明西路军全军覆没。努尔哈赤在歼灭杜松军后，即将八旗主力转锋北上，去尚间崖方向迎击马林军，明北路军除主将马林率数骑逃回开原外，全军覆没。正在路上准备支援潘宗颜部的叶赫贝勒金台石、布扬古听闻明军大败，大惊，撤回叶赫。
刘綎所率的南路军因山路崎岖，行动困难，未能按期进至赫图阿拉。因不知西路、北路已经失利，仍按原定计划向北开进。努尔哈赤击败马林军后，立即移兵南下，迎击明南路军。三月初三，为全歼南路军，努尔哈赤采取诱其速进，设伏聚歼的打法，事先以主力在阿布达里岗（赫图阿拉南）布置埋伏，另以少数士兵冒充明军，穿着明军衣甲，打着明军旗号，持着杜松令箭，诈称杜松军已迫近赫图阿拉，要刘綎速进。刘綎信以为真，立即下令轻装急进。三月初四，明军东路刘铤军从宽奠出发时，后金东边的人民都躲避到深山老林中去了。刘铤率军一路上攻占山寨，将瘸子、瞎子等不能动的人杀死，一路向前进军。刘綎先头部队进至阿布达里岗时，遭到伏击，兵败身死。努尔哈赤乘胜击败其后续部队。
杨镐坐镇沈阳，掌握着一支机动兵力，对三路明军未作任何策应。及至杜松、马林两军战败后，才在三月初五，慌忙调李如柏军回师。李如柏军行动迟缓，仅至虎拦岗（在清河堡东）。当接到撤退命令时被后金哨探发现，后金哨探在山上鸣螺发出冲击信号，大声呼噪。李如柏军以为是后金主力发起进攻，惊恐溃逃，自相践踏，死伤1000余人。朝鲜军队元帅姜弘立率领剩余的五千兵下山来投降，后金设宴款待他们之后，将他们释放回国，并且修书给朝鲜国主光海君。
之后，努尔哈赤智取开原和铁岭，使明朝在辽东地区失去了御守后金西去的屏蔽。经过数次大战，使明朝在辽东的军事实力受到毁灭性打击，叶赫部由此势成孤立。同年八月，努尔哈赤亲率大军围困叶赫部东西2城，一举攻克，杀叶赫首领金台石、布扬古，消灭叶赫部。
席卷辽东
天命六年（1621年），努尔哈赤迁都辽阳，兴建东京城。
天命七年（1622年），努尔哈赤大败辽东经略熊廷弼和辽东巡抚王化贞，夺取明辽西重镇广宁（今辽宁北镇市）。紧接着后金连陷义州、锦州、大凌河等辽西四十余城堡。熊廷弼、王化贞率明军残部与数十万流民往山海关而去。
天命十年（1625年）三月，努尔哈赤迁都沈阳。在统治辽东期间，多次在征战中进行血腥杀戮。
天命十一年（1626年）一月，努尔哈赤发起宁远之战，明朝守将袁崇焕以葡萄牙制的红夷大炮击败之，兵退盛京（沈阳）。同年四月，努尔哈赤又亲率大军，征蒙古喀尔喀，“进略西拉木轮，获其牲畜”。五月，明将毛文龙进攻鞍山，努尔哈赤回师盛京。五月二十一日，努尔哈赤出城迎接前来沈阳的科尔沁部奥巴贝勒。
患病驾崩
天命十一年（1626年）七月中旬，努尔哈赤身患毒疽，七月二十三日前往清河汤泉疗养，八月初，病势转危，遂决定乘船顺太子河返回沈阳，八月十一日，乘船顺太子河而下，病死于叆福陵隆恩门鸡堡（今沈阳市于洪区翟家乡大挨金堡村），终年六十八岁。努尔哈赤葬于沈阳福陵（今沈阳东陵），庙号“太祖”。
努尔哈赤的女人
据文献记载，努尔哈赤共有16个妻妾。《清史稿》上记载努尔哈赤共有14位妻妾，未记载从殉的2位庶妃。
孝慈高皇后：叶赫那拉氏，名孟古哲哲。叶赫贝勒杨吉努之女，叶赫贝勒纳林布禄（那林孛罗）、金台什（金台失）之妹。明万历三年乙亥生。十六年九月嫁努尔哈赤为侧福晋。三十一年癸卯九月二十七日薨，年二十九。崇德元年四月，皇太极追封其母为孝慈武皇后，谥曰孝慈昭宪纯德真顺承天育圣武皇后。顺治元年九月，升祔太庙。康熙元年四月，将太祖谥由“武”改为“高”，即为孝慈高皇后；雍正、乾隆累加谥，曰孝慈昭宪敬顺仁徽懿德庆显承天辅圣高皇后，祔葬福陵。子一，皇八子皇太极，即清太宗。孝慈高皇后生前是否当过大福晋，尚有争议。一说，她一直是侧福晋；二说，继妃被废后，她成为第三任大福晋。
追赠旋夺孝烈武皇后/大妃：乌拉那拉氏，名阿巴亥。乌拉贝勒满泰之女。明万历十八年庚寅生。二十九年十一月，其叔父贝勒布占泰（卜占台）送她嫁努尔哈赤为侧福晋。前一任大福晋去世后，立为大福晋。是最后一任大福晋。天命十一年丙寅八月十一日，太祖崩；次日，大妃以身殉（或曰大妃之殉焉，为太祖遗命，诸子执而逼之乃死），年三十有七。顺治七年八月，多尔衮追封其母为孝烈武皇后，谥曰孝烈恭敏献哲仁和替天俪圣武皇后，升祔太庙。八年二月，因多尔衮得罪，罢皇后名份，夺谥号、黜庙享。子三，皇十二子阿济格；皇十四子多尔衮；皇十五子多铎。 史称太祖大妃。
寿康妃：博尔济吉特氏。蒙古科尔沁贝勒、后封炳图郡王孔果尔之女。明万历四十三年乙卯正月嫁努尔哈赤为侧福晋。顺治十八年十月，康熙帝尊封为皇曾祖寿康太妃，行册封礼。康熙四年乙己十二月二十五日薨。以妃礼葬福陵之右。无子女。
元妃佟佳氏，名哈哈纳扎青，塔本巴晏之女。生皇长子褚英、皇次子代善；生皇长女，嫁董鄂氏（东果氏）何和礼，称东果格格，封固伦公主。是元配嫡福晋，为第一任大福晋，史称太祖元妃。
继妃富察氏，名衮代，莽塞杜诸之女。生皇五子莽古尔泰、皇十子德格类、皇三女莽古济。初嫁努尔哈赤三祖索长阿孙威准，生子昂阿拉按昂阿拉；万历十三年复嫁努尔哈赤；继室大福晋，为第二任大福晋；天命五年二月，以窃藏金帛，迫令自尽（一说，被其子莽古尔泰所杀）；葬福陵之外；史称太祖继妃。
侧妃伊尔根觉罗氏。
侧妃叶赫那拉氏，杨吉砮之女；孝慈高皇后之妹。
侧妃科尔沁博尔济吉特氏。
侧妃哈达那拉氏。
庶妃兆佳氏
庶妃钮祜禄氏
庶妃嘉穆瑚觉罗氏，名真哥
庶妃西林觉罗氏
庶妃伊尔根觉罗氏
庶妃名德因泽；姓氏不详
庶妃名阿济根；姓氏不详
努尔哈赤的儿子
爱新觉罗·褚英：（1580年—1615年），清朝宗室，清太祖努尔哈赤长子，母为元妃佟佳氏。努尔哈赤胞弟舒尔哈齐死后，努尔哈赤开始逐渐让褚英带兵并主持一部分军政事务。褚英广有战功，努尔哈赤因其英勇，封号曰“阿尔哈图土门”，译言为“广略”，万历四十一年（1613年），以嫡长子身份，凭借多年战功，一度被立为早期后金政权的汗位继承人。辽阳大战时，曾经贪杯贻误军机，解除兵权。但是努尔哈赤的“开国五大臣”额亦都、费英东、何和礼、安费扬古和扈尔汉以及一些兄弟们和褚英不和，于是在努尔哈赤面前告状，努尔哈赤经过调查也发现了褚英的存在的问题，解除了他的兵权。褚英将不满溢于言表，后被废除太子之位，幷且被软禁，之后褚英焚香诅咒告状的五大臣和兄弟，并扬言等掌权后处死五大臣和那些兄弟，被再一次告状。万历四十三年（1615年），努尔哈赤下令处死褚英，年仅三十六岁，葬于清东京陵。清太宗即位后，改封其为广略贝勒。
爱新觉罗·代善：（1583年8 月19 日－1648年11月25日），又称代善，清太祖努尔哈赤次子。曾因作战英勇赐号古英巴图鲁，1616年（天命元年）被封为和硕贝勒，参与国政，为四大贝勒之首，以序称大贝勒。1648年11月25日（顺治五年十月十一日）病死于北京，终年66岁 。赐祭葬，立碑纪功。1671年7月（康熙十年六月），追谥曰烈。1754年10月（乾隆十九年九月），入祀盛京贤王祠。1778年2月（乾隆四十三年正月），配享太庙。
晋赠镇国勤敏公爱新觉罗·阿拜（1585年－1648年），满清远支宗室。清太祖高皇帝爱新觉罗·努尔哈赤第三子。
爱新觉罗·汤古代（1585－1640年），清朝宗室，清太祖努尔哈赤第四子，崇德四年（1640年）病逝。
爱新觉罗·莽古尔泰（1587年－1632年），清太祖努尔哈赤的第五子，努尔哈赤的第二位福晋富察氏所生。领正蓝旗。天聪六年（1632年）莽古尔泰逝世。死后被揭发有谋上之罪，被追夺其封爵。曾和代善、阿敏、皇太极并称四大贝勒。
爱新觉罗·塔拜（1589-1639年），清朝宗室，清太祖努尔哈赤第六子。天命十年，伐东海北路呼尔哈部有功，授三等甲喇章京。天聪八年，进一等。寻封三等辅国将军。崇德四年九月，卒。顺治十年，追封谥辅国悫厚公。
爱新觉罗·阿巴泰（1589年—1646年），清朝宗室，清太祖努尔哈赤第七子，母为庶妃伊尔根觉罗氏，隶属满洲正蓝旗。崇德元年（1636年），晋封为多罗饶余贝勒，驻防噶海城。崇德七年（1642年），与郑亲王济尔哈朗一起攻克杏山。以奉命大将军的身份征明，攻破蓟州等州县。顺治元年（1644年），晋封为多罗饶余郡王。顺治三年（1646年）三月阿巴泰病逝。康熙十年（1671年）追加谥号为敏。
清太宗文皇帝爱新觉罗·皇太极，清太祖爱新觉罗·努尔哈赤第八子，努尔哈赤去世后，皇太极受推举袭承汗位。公元1636年，皇太极被漠南蒙古部落奉为“博格达·彻辰汗”，又称天聪汗，同年改女真族名为满洲，在沈阳称帝，建国号大清。
爱新觉罗·巴布泰（1592-1655年），清朝宗室，清太祖努尔哈赤第九子，母为庶妃嘉穆瑚觉罗氏。天命十年，偕阿拜、塔拜伐东海北路呼尔哈部，有功。十一年，命理正黄旗事。六年，偕务达海讨姜瓖，进镇国公。十二年正月，卒，予谥镇国恪僖公。
爱新觉罗·德格类（1592年—1635年），清朝宗室，清太祖努尔哈赤第十子，生母是富察大福晋。早年被授为台吉。天命六年（1621年），率军攻打奉集堡（今辽宁沈阳东南），攻克海州。又与阿巴泰征讨喀尔喀蒙古扎鲁特部。天命十一年（1626年），封多罗贝勒。天聪五年（1631年），后金设六部，他掌户部事。旋出征锦州、归化（今内蒙古呼和浩特）、旅顺口等地。天聪九年（1635年）逝世。