羌族豪强何封等部，隗嚣腹背受敌，隗嚣大将马援也在隗嚣反汉时归附于汉，光武帝给其精骑五千，招降隗嚣部属和羌族豪长，从内部分化瓦解隗嚣，隗嚣上书刘秀表示亲善，企图以此作为缓兵之计，未遂，即派使向公孙述称臣。
建武六年（公元31年）春，公孙述立隗嚣为朔宁王，出兵援陇，秋，隗亲率步骑三万进攻安定郡（郡治高平，今宁夏固原），进至阴架（今甘肃泾川东），另派部队进攻肝县，企图夺取关中，冯异、祭遵分别击败，次年春，来歙率军二千，秘密从番须、回中，袭占略阳，威胁嚣所据冀县，隗嚣集中精锐反攻略阳数月未克，闰四月，刘秀利用隗嚣顿兵坚城、士卒疲惫之机，进兵高平第一城，窦融也率河西步骑数万前来会师，汉军分路挺进陇山，招降瓦亭守将牛邯等隗嚣大将十三人，属县十六、军队十余万皆降，略阳围解。隗嚣率残部逃奔西城，汉军占领天水郡。适值农民军余部复起，京师骚动，光武帝赶回洛阳。
同年十一月，岑彭水灌西城时，隗嚣部将王元、行巡、周宗率蜀援军五千人赶到，从高地反击，汉军措手不及，王元等突入西城，迎隗嚣入冀，时汉军补给困难，粮食已尽，各部被迫出陇西，隗嚣收拾残部，一时又夺占陇西数郡，九年正月，隗嚣死，部众拥立其少子隗纯为王。
建武七年（公元32年）八月，耿弇、寇恂攻破高平第一城，十月，来歙、盖延攻破落门，王元只身逃奔公孙述，隗纯等投降，此战，历时4年，陇西始平定。
平陇战后，刘秀即从南、北两个方向，对益州的公孙述展开攻势。
建武十一年（公元35年）三月，大司马吴汉率荆州兵六万，马五千匹，于荆门与岑彭会合，沿长江西上入蜀；来歙、盖延率诸军自陇西南下攻河池入蜀，南线岑彭军溯江西上，攻克荆门，俘程讯，斩任满，田戎退守江州（今四川重庆市北嘉陵江北岸），彭遂由三峡，长驱直入江关。沿途郡县降附，大军直迫江州。
同年六月，北路来歙军大败王元、环安军，攻破下辨（今甘肃成县西北）、河池，挺进蜀中，公孙述派人刺杀来歙，刘秀乃派将军刘尚继续率军南下，江州城固粮多，不易攻破，岑彭遂留兵围困，自率主力直指垫江（今四川合川），攻破平曲（今四川合川东），公孙述令其将延岑、吕鲔、王元、公孙恢率军拒守广汉（郡治樟潼，今属四川）、资中（今四川资阳），另派侯丹率二万人拒守黄石（今四川涪陵东北横石滩），岑彭留臧宫于平曲拒蜀兵主力延岑，而自率军折回江州，溯江西上，袭破黄石，倍道兼程二千余里，迂回岷江中游，占领武阳（今四川彭山东），进击广都（今四川成都市南，岷江东北岸），公孙述派人刺杀岑彭，刘秀命吴汉率兵三万赶到前线，接替岑彭指挥。
建武十二年（公元36年）一月，吴汉败蜀军于鱼腹津（今四川眉山之岷江渡口），进围武阳，歼灭蜀援军五千余人，西上再破广都，逼近成都，吴汉求胜心切，率二万步骑进攻成都，兵败，吴汉随即改变战术，乘夜秘撤到锦江南岸与副将刘尚合兵，并力对敌，转败为胜。
此后，吴汉根据刘秀敌疲再攻的战术，与蜀军战于成都、广都之间，歼灭公孙述大量有生力量，兵临成都城下，十一月，臧宫攻克繁（今四川彭县西北）、郫（今四川郫县）与吴汉会师，合围成都，公孙述招募五千敢死士交延岑指挥，准备决战，延岑在市桥（今四川成都市南郊）大败吴汉，吴汉隐蔽精锐，示弱诱敌，公孙述贸然出击，蜀军大败，公孙述重伤死（参见广都、成都之战），延岑见大势已去，率成都守军降。
自建武元年至建武十二年（公元36年），刘秀登基后用了十二年的时间终于克定天下，使得自新莽末年以来四分五裂、战火连年的古老中国再次归于一统。
8、刘秀去世
刘秀勤于政事，“每旦视朝，日仄乃罢，数引公卿郎将议论经理，夜分乃寐”，刘秀在位期间，多次发布释放奴婢和禁止残害奴婢的诏书，为减少贫民卖身为奴婢，经常发救济粮，减少租徭役，兴修水利，发展农业生产，裁并郡县，精简官员，结果，裁并四百余县，官员十置其一，历史上称其统治时期为光武中兴，其间国势昌隆，号称“建武盛世”。
刘秀统一中国后，厌武事，不言军旅，公元51年，朗陵侯臧宫、扬虚侯马武上书：请乘匈奴分裂、北匈奴衰弱之际发兵击之，立“万世刻石之功”，光武却下诏：“今国无善政，灾变不息，人不自保，而复欲远事边外乎！不如息民。”，刘秀善待功臣，分封三百六十多位功臣为列侯，给予他们尊崇的地位，只解其兵权。
建武中元（一作中元）二年（公元57年）二月戊戌日（二月初五），刘秀在南宫前殿逝世，享年六十二岁，遗诏说：“我无益于百姓，后事都照孝文皇帝制度，务必俭省，刺史、二千石长吏都不要离开自己所在的城邑，不要派官员或通过驿传邮寄唁函吊唁。”刘秀死后，其子刘庄继位，于同年三月丁卯日，葬刘秀于原陵，上庙号世祖、谥号光武皇帝。