西域都护府是汉朝时期在西域（今新疆轮台）设置的管辖机构。是汉代西域官阶最高的官职。
“都护”是汉西域地方最高长官，“秩比二千石”，相当于内地的“郡都尉”。“郡都尉”是一郡首脑太守的副职，掌管军事。西域因地位特殊，故设“都护”，实际上与郡级区划相等。
其主要职责在于守境安土，协调西域各国间的矛盾和纠纷，制止外来势力的侵扰，维护西域地方的社会秩序，确保丝绸之路的畅通。“都护”统管着大宛以东、乌孙以南的三十多个国家，各国“自译长、域长、君、监、吏、大禄、百长、千长、都尉、且渠、当户、将、相至侯王，皆佩汉印绶”，确认是汉的官员。
历史沿革
滥觞
汉武帝对匈奴发动了一系列战争。三次大胜后，匈奴右部王的活动中心已迁至天山东部一带。
前138年和前119年张骞的两次通使西域，其主要目的是联系西域的一些势力抗击匈奴。虽然其目的没有达到，但却一方面使汉朝对西域的了解更为深入，另一方面扩大了汉朝在西域各地的影响，从而为汉朝击败匈奴在西域的势力，并最终统一西域奠定了基础。
汉朝势力最初进入西域后，虽然也没有足够的实力来掌控西域，但由于汉朝政府有着较为成熟的统治理念。在统治方式上，注重政权机构的建设，将内地的政治、经济、军事、文化制度等，变通地实施于边疆地区，打破了西域地区“无所统一”政治格局，从而把西域诸国有机地纳入汉王朝的政治统治体系之内。
同时，汉朝发达的经济，也对西域产生了重要影响，内地与西域经济的互补与交流，最终导致西域的经济与内地的经济形成了密不可分的有机整体，因此，汉朝在西域的统治一旦确立，就相对比匈奴在西域的统治更为稳固。
张骞通西域之后，汉王朝派往西域各地的使者和西域各国派往汉朝的使者络绎不绝，各族商人也频繁地往来于内地和西域之间。在当时人烟稀少、道路艰险的情况下，为了保障这条沟通东西方的丝绸之路的安全畅通，汉朝政府于公元前101年设置使者校尉，率士卒数百人在轮台、渠犁一带屯田积谷，以供应出使西域的使者。使者校尉是汉朝政府派驻西域的第一个官员。
演变
中国汉代西域最高军政长官，始设置于公元前1世纪。西汉时都护为加于其他官号上职称，多以骑都尉领其职、秩比二千石；东汉时期为单任官职。时期西汉时，都护治乌垒城（今新疆轮台东北年），和渠犁田官相近，屯田都尉属都护，都护开幕府。都护职在统领大宛（今中亚费尔干纳盆地）及以东城郭诸国兼督察乌孙（伊犁河流域）、康居（今锡尔河中游地带）等国，颁行朝廷号令；诸国有乱、得发兵征讨。
到新莽末年（公元23年左右年），西域乱、都护李崇没于龟兹、遂罢都护。
东汉光武帝建武21年（公元45年）、西域18国请复置都护、光武帝不许。
明帝永平17年（公元74年），始以陈睦当都护。次年，焉耆、龟兹叛，共攻杀陈睦，遂罢都护。
和帝永元三年（公元91年），将兵长史班超平定西域，遂以班超为都护，驻龟兹境它乾城（今新疆库车附近，其址未详）。14年，班超还洛阳，继任者有任尚和段禧。
安帝永初元年(107)，西域乱、征禧还、自此不复置都护。至延光2年(123)、以班勇为西域长史、复平西域、遂以长史行都护之职。
置废
匈奴的势力伸展到西域，征服了这些国家。汉武帝派遣张骞出使西域，天山南北地区第一次与内地联为一体，中原和西域以至更远地区之间，经济、文化联系日益密切。汉宣帝时，始设西域都护，为西域最高军政长官。王莽时期，西域分割为55个小国，其中北道诸国，复受制于匈奴，汉遂罢都护。
明帝时，东汉开始发动对匈奴的战争。又遣班超出使西域，西域遂平。后以西域长史行都护职。建安年间，凉州大乱，西域始与中原暂时断绝联系。西域虽然几度因政局波动暂与汉廷中断联系，但商业往来并未受很大影响。隋朝统辖的煌郡以西、唐朝统辖的沙州（天宝、至德时沙州更名为煌郡）以西的疆域，称为西域。
更始元年（23年）王莽被杀，李崇与内地失去联系。匈奴乘虚而入，“略有西域”，“敛税重刻，诸国不堪命”，纷纷要求东汉王朝恢复“都护”管辖。南道上的莎车组织力量抗拒匈奴，保护着居留在西域的“故都护吏士妻子千余口”。不久，汉立莎车王为汉“西域大都尉”，五十余国都属于莎车统领。尔后莎车、鄯善、车师、焉耆等国又派人到洛阳“请立都护”，东汉光武帝刘秀因“天下初定”，“匈奴未服”而没有允诺。
于是鄯善、车师、龟兹“复附匈奴”，莎车、于阗又互相争雄，兵事不息。永平十六年（73）汉明帝命窦固北征匈奴，取伊吾卢（今新疆哈密东）地，置宜禾都尉，于阗诸国派人到洛阳，翌年设都护，与内地断绝了五十年的西域复通。但汉都护设置仅二年，到章帝继位即罢，又弃伊吾屯田，地入匈奴。永元元年（89年），大将军窦宪破北匈奴，第二年夺回伊吾地，班超定西域。
汉遂以班超为西域都护，驻龟兹，并在车师前部的高昌壁再度设置戊己校尉，于车师后部增设戊部侯，完全恢复了汉在西域的管辖。这时，远至条支（阿拉伯国家）诸国，都来与东汉建立关系。班超还派甘英出使大秦（罗马帝国），行抵条支，为风浪所阻，“临西海而还”，没有达到预期的目的。
班超在任十一年，因老病离开西域。继任都护的不甚称职，引起“西域背畔”。
永初元年（107）“诏罢都护”。匈奴又乘机“收属诸国”，一时间西北边患闹得很凶。
延光二年（123年），敦煌太守张珰、尚书陈忠建议重开西域，以“震怖匈奴”。朝廷接纳了他们的意见，派班超子班勇为“西域长史”，屯驻“柳中”（高昌壁东南）。龟兹、疏勒、于阗、莎车诸国随即来归附，东汉与西域中断了的统辖关系得以恢复，从此，西域一直是东汉的一部分，但乌孙和葱岭以西的大宛便不再属于汉了。