毛泽东、蔡和森是新民学会的主要发起人，成员还包括李维汉、向警予、蔡畅、谢觉哉等。学会初建时，“以革新学术，砥砺品行，改良人心风俗为宗旨”。当选为学会干事的毛泽东力争把它建成一个革命团体，主张不出风头，脚踏实地，多做实际工作。在他的努力下，新民学会成了湖南革命运动的核心，在五四运动、驱张运动（驱逐军阀张敬尧）以及早期的马克思主义宣传中，发挥了重要作用。1920年5月，毛泽东在上海半淞园主持在沪会员会议，讨论确定学会的态度是“潜在切实，不务虚荣，不出风头”。同年7月，旅居法国的会员在蒙塔尔集会，议定学会方针为“改造中国与世界”，但在改造方法上出现分歧和争论：以蔡和森为首的革命派主张走十月革命的道路，组织共产党，实行无产阶级专政；改良派则反对走十月革命的道路，主张“温和的革命”。毛泽东12月1日去信，对蔡和森等主张“表示深切的赞同”。1921年1月，在长沙的会员召开新年大会，毛泽东发表重要讲话，重申学会方针应为“改造中国与世界”，批判了形形色色的改良主义，认为最宜采用“激烈方法的共产主义，即所谓劳农主义”。毛泽东还和蔡和森通过书信来住，为创建共产党做理论上和组织上的准备。在他们的影响下，不少会员接受了马克思主义，后来参加了共产党。中国共产党正式建立后，新民学会便逐渐停止了活动。