卫子夫入宫后一年多都没有再见到汉武帝，在公元前138年是，汉武帝将一些无用之人释放出宫，卫子夫请求汉武帝让她回家，这次的见面让汉武帝再次临幸卫子夫，卫子夫也因此怀孕，从此受宠。但陈皇后因多年未孕而嫉妒卫子夫，将卫子夫的弟弟卫青抓了起来还好得公孙敖相救。汉武帝知道后，升了卫青的官，反而更加宠爱卫子夫，因此封为夫人，先后生下三个女儿。后来陈皇后施巫蛊之邪术被发现，汉武帝就废了当了11年皇后的陈阿娇。公元前128年，卫子夫已受宠10年了，又在这年生下第一个皇子，汉武帝率领群臣庆祝。后来主父偃上书请求立卫子夫为皇后，汉武帝欣然答应。卫子夫为皇后依然保持了优良的作风，但是随着年纪的增长，后来年轻貌美的夫人们渐得汉武帝喜爱，盛宠15年的卫子夫开始衰宠，但是其为人作风一直被汉武帝信赖并尊重。

后来发生了巫蛊之祸，皇后卫子夫也没有幸免被查，江充与太子结怨，因此陷害太子刘据行巫蛊之事。太子不能向汉武帝名言，于是采用石德之计以汉武帝之名征兵与江充发生激战。刘据起兵，汉武帝认为是被人陷害的，因此派使者去长安探查，但因使者的贪生怕死，谎称太子造反，汉武帝大怒，于是父子相残，太子最后兵败逃出长安，被发现时自缢身亡。汉武帝欲策收卫子夫的皇后玺绶，卫子夫因有冤不能明，已死明志。