进宫之后的卫子夫并未在后宫佳丽中脱颖而出，而是沉寂了一年。当她再次受到汉武帝宠幸后才受到重视，因为她怀了汉武帝的骨肉。再加上兄弟卫青，外甥霍去病在朝中屡立功勋，卫子夫在汉武帝面前的地位节节攀升。

时至元朔元年，卫子夫为汉武帝生下了第一位皇子，汉武帝异常欢喜，就在这时，朝中有人上书武帝，让其立卫子夫为皇后。陈氏身居皇后之位数年，却没有为汉武帝生下一儿半女，汉武帝也因此渐渐冷落了他，这一年春天便立了卫子夫为皇后。

女人最大的无奈就是敌不过岁月的流逝，卫子夫也是如此。她一天天老去，又有新的年轻的后宫血液不断流入，皇帝对她的恩宠明显不如从前。再加上卫青、霍去病相继离世，卫氏家族因势骄纵引起朝野诸多不满。征和二年，卫子夫为支持其子诛杀江充，私自把皇宫侍卫交给其子调遣，此事犯了汉武帝的大忌，汉武帝命人前去收缴卫子夫的皇后印玺，在收缴印玺之人赶到之前，卫子夫为证明自己并无犯上某乱之意，而自缢。她死后，其遗骸被葬于长安城外的桐柏。