辞官后，李贽先后在湖北、北京、南京等地居住，大多是在朋友家或者寺庙里。期间，李贽一方面研读经典，一方面著书讲学。虽然他的讲学在当地颇受欢迎，但因为“离经叛道”也常遭到官府等保守势力的反对而要被驱逐。1602年，李贽被捕入狱，他那些被认为“异端邪说”的著作也被一并烧毁。之后不久，李贽就在狱中自刎而死，当时已七十有六，死后被好友安葬。

李贽一生著书良多，主要包括《藏书》、《续藏书》、《焚书》等，此外他十分推崇《水浒传》和《西厢记》并都做过自己的评点。在他的著作和讲学中，他时常针砭时事，评述历史。他反对反对儒家学说尤其是程朱理学，批判封建礼教对人的压迫；揭露并批判封建统治的黑暗本质，痛斥政治腐败；提倡功利，重视商人的地位；主张“童心说”，认为文章不能弄虚作假而要表达个人真实的内心。

李贽死后，后世对其褒贬不一，但他的著作虽然屡遭官府禁止，却更加广为流传。