然而，和珅后来的生活也有着一些痛苦和不如意之处。他与妻子冯氏的第二个儿子在出生不久后就夭折了，这使得他悲痛欲绝。而他的亲弟弟和琳于嘉庆元年的一次战役中身亡。和珅与和琳的感情非常深厚，这样的打击对于他来说无疑也是沉重的。此后，和珅的结发妻子冯氏也因病逝世于嘉庆三年。种种打击令当时的和珅悲痛不已。

早在嘉庆登基之后，和珅就隐隐知道自己的末日可能将要来临。他的一生有荣华富贵铺就的美梦，可是这些权势和钱财终究也要如身边故去的人一般飘散而去。最终，和珅自尽于1799年2月22日，终年49岁。