后来，张居正和太监冯保交好，冯保在朝中有很高的威望，但是很他憎恨当时的宰相高拱。冯保集合了多方力量，将高拱扳倒，促使张居正当了宰相。张居正得知冯保的势力，便拉拢冯保作为他的盟友，再后来，张居正在实行新政时，冯保也给予了支持。张居正看到明朝长期处在积贫积弱的水火之中，便向皇上商议改革一事，并提出了一些强有力的改革措施，深得明神宗的认同。张居正在得到皇帝和太后的支持之后，便开始了对军事、政治、经济等方面的大改革。张居正的改革并不是一帆风顺的，他遭到保守权贵派的阻拦，为了顺利推行新政的稳定实施，张居正不怕艰辛排除万难，让改革得以实施十年之久。在张居正死后不到一年里，之前记恨张居正的官吏们都逐渐的恢复原职，他们向皇帝上书说张居正改革的种种弊端，并且诬陷张居正利用宰相之位的方便，在位期间贪图了很多财富，而且财富就藏在张居正的家。明神宗因为张居正和冯保向李太后谏言一事，本来就心生不满，于是便下令对张居正进行抄家，而且将张居正的家属进行流放，张居正家中人员死伤一大半，下场特别凄惨。

后来，官员邹元标和李贽先后对张居正进行平反，直到明熹宗年间，张居正才得以沉冤昭雪。