当曹操成立魏国，曹休便代替了夏侯惇的驻守之位，承担起保卫魏国疆域东边的职责。在那段时间，他多次与吴国将领交战，打败吴国的进攻，保卫了魏国，不负曹操的期望。但是后来，吴国的将领周鲂在筹划谋略之后，假装投降曹休，以此骗取曹休放松了警惕，周鲂诱敌深入，诱骗曹休深入讨伐吴军。但是曹休没有想到这是一个骗局，在他进入吴军设置的埋伏之后，吴国大将陆逊出现与曹休大战，但是毕竟吴国是经过了精心部署安排，曹休不敌陆逊，最后被陆逊打的打败，节节败退。战败之后，曹休背上的毒疮变得更加恶化，病情严重，身体一天不如一天，但是毒疮已经深入骨髓，无法医治。所以在不久之后，曹休背上的毒疮病入膏肓，毒发身亡。

就这样，曹休的人生被画上了句号，他一生忠心于曹操，无愧于曹操对他的恩情。