公元191年,孙坚死后,孙策继承父志,率兵进入历阳,向周瑜借兵,周瑜率兵去迎接孙策,给与了孙策非常大的支持,两个人转战各地,攻取了很多的地方,奠定了孙策的霸业基础,之后周瑜回到丹阳,袁术看中了周瑜,觉得周瑜是一个人才,于是想要让周瑜跟从自己,但是周瑜觉得袁术不会有什么成就拒绝了。
公元198年,周瑜去找孙策,孙策对周瑜委以重任,给与了很多的赏赐,后来孙策得到了大小乔,孙策娶了大乔,周瑜娶了小乔。公元200年,孙策遇刺身亡,孙权继位,周瑜从外地回来奔丧,与张昭共同管理军政大事。
公元202年,曹操要孙权将儿子送去曹操处做人质,周瑜坚决反对,最总孙权采纳了周瑜的意见。公元208年,曹操大举南下,开始了历史上著名的赤壁之战,后来曹军大败而归。赤壁之战后,周瑜与曹仁隔江相持,周瑜在骑马督战的时候被流失射中,伤势严重,但是仍然奋勇激励士兵杀敌,逼退曹仁。
赤壁之战后周瑜向孙权献策让孙权软禁刘备,孙权没有采纳,公元210年,孙权批准了周瑜攻打益州的方案,周瑜在赶回江陵的路上患上重病去世。周瑜死后孙权亲自穿上丧服为周瑜举哀,并且为周瑜举行了国葬,这一年周瑜年仅36岁。