建安三年，鲁肃被袁术任命为东城长，也是在这一年，他结识了在居巢为长的周瑜。军阀混战，粮食紧缺，周瑜问鲁肃借粮，鲁肃毫不犹豫的就给了他仓库的三千斛大米，周瑜非常感动，日后相处觉得鲁肃是一个性格豪爽有才之人，二人故成为知己好友。周瑜劝说鲁肃和他一起脱离袁术，去投靠孙策，鲁肃欣然前往，袁术让他做将军都没留住他。后来到了江东之地，孙策被杀，他的弟弟孙权控制了政权。孙权是一个善于纳谏的人，注意吸收来自各方面的人才，鲁肃便开始了辅佐孙权的道路。

孙权重用鲁肃，还和他同榻而饮，听取鲁肃“鼎足江东”的建议，促成了刘备、孙权的联盟，在赤壁之战中，以少数兵力大败了曹操的雄师。鲁肃主张孙、刘联合抗曹，所以在刘备假借荆州的时候，也一力促成，只是刘备有借无还，也实在让鲁肃感到尴尬。在孙权争夺荆州三郡时，鲁肃单刀赴会与关羽谈判，轻松收回荆州三郡。周瑜病逝后，孙权也全力倚重鲁肃。

建安二十二年，鲁肃病故，当时只有45岁，孙权为其致哀，远在益州的诸葛亮闻听他的死讯，也同样表示哀悼。