王敦知道后给他们写了一封信希望与他们修好，但被不客气地拒绝了，皇帝为了防备他，还假意借防备北方的名头让那些新就任的官员领兵，种种行为都激怒了王敦，决意起兵反抗。

王敦逼近京城，皇帝亲自准备迎战。但他的部下认为都城没这么容易攻克，建议先攻石头城。它是一处离京城不远的军事要塞。石头城的守军逃走，很快就被王敦攻下了。皇帝又命令数个将领一起率兵攻打石头城但失败了。京城的大部分官员都逃走了，皇帝只好向王敦求和，他被逼给王敦加官进爵。王敦不久后回到武昌，整个朝堂都被他遥控掌握，不仅四方的朝贡进了他的府第，他还把自己的人都任命为重要官员。王敦病重，晋室反击的机会来了，任命王敦堂弟为大督军讨伐王敦，皇帝和大督军都假称王敦已经病逝，这让己方士气大增。晋军队全力进攻，终于打败了王敦，攻进城的时候，王敦已经病死了，但他的尸体被人们拉到大庭广众。人们焚毁了他的衣服并把尸体摆成下跪的模样，一刀砍下了他的头颅把它挂在了城门口，至此王敦之乱结束。

晋王室所有的心力都在应付王敦之乱，没有力量去考虑北方的侵犯，这导致北国夺取了东晋北边的大片土地。而平定王敦之乱的有功之臣，实力也逐渐强大，成为了第二个王敦。